Título: A história e a posição atual do desenvolvimento dos esteróides anabólicos - androgênicos
Autor: Bill Roberts
Email: steroids@keptprivate.com
Tema: anabolizantes
Adicionado em: 17/04/2002

A história e a posição atual do desenvolvimento dos esteróides anabólicos/androgênicos

Pretende-se que este artigo não substitua o conselho e opinião de um profissional de saúde autorizado. Consulte um médico antes de tomar qualquer medicamento.

Sumário do assunto

Aproximadamente 75% de todo o gasto com saúde nos Estados Unidos é para tratamento do doenças distinção de efeitos entre os sexos, por exemplo, doenças cardiovasculares e muitas formas de câncer. Uma compreensão inclusiva das diversas ações fisiológicas dos hormônios do sexo e seus análogos da droga ainda é ainda evasiva e não se apresenta como um conjunto claro de princípios para terapia de hormônios anabólicos/androngênicos e as finalidades da droga. Assim é, considerando que os esteróides anabólicos/androgências (AAS) estão disponíveis por mais de 40 anos, e mais de um milhão de americanos já usou estas drogas. A falta de conhecimento, em grande parte, fez com que os médicos americanos relutassem em prescrever estes componentes. As companhias farmacêuticas abandonaram a pesquisa nesta área, pelo fato que nenhum tipo novo destas drogas foi desenvolvido nos Estados Unidos em mais de 20 anos. Outra preocupação de médicos é que essas drogas mostraram evidência de hepatotoxidez No entanto, resultados recentes da pesquisa indicam que certas drogas podem ser usadas com segurança e com eficácia.O melhor controle dos efeitos desejáveis versus efeitos indesejáveis nos componentes experimentais torna possível a elaboração de drogas superiores. As drogas existentes provam serem úteis para combater muitas doenças. Danazol foi eficaz para câncer endométrico, doença benigna da mama, menorragia, doença mista do tecido conjuntivo, anemia da autoimunidade dos hemolíticos, doenças trombocitopênicas, e osteoporose, por exemplo. Stanozolol, oxandrolone, e tibolone também estão provando serem úteis para várias condições, e certos análogos de testosterona, particularmente oxandrolona, metenolona, e nandrolona, parecem ter firmado fortemente seu lugar como seguros e efetivos medicamentos para a melhoria do anabolismo protéico em pacientes debilitados ou traumatizados. Especificamente, os pacientes de AIDS podem beneficiar-se grandemente de tal tratamento, e de fato oxandrolona foi relançado no mercado recentemente para este propósito. E a disponibilidade farmacêutica de testosterona foi melhorada pelo desenvolvimento transdermal, cuja expectativa é de um mercado potencial de um bilhão de dólares.

A história do desenvolvimento da testosterona a partir de sua descoberta para estes e outros usos atuais é descrita neste artigo.

A descoberta da testosterona.

Testosterone Enanthate
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É conhecido, desde a antiguidade, que os testículos são necessários para o desenvolvimento e manutenção das características masculinas. Idéias científicas antigas diziam que o mecanismo de ação se fazia através do sistema nervoso. O conceito moderno da ação hormonal ainda não fora estabelecido até as experiências de Berthold em 1849, com frangos. A remoção dos testículos dessas aves causou encolhimento do membro, perda de coloração e perda da função sexual. Berthold também pesquisou que se os testículos fossem transplantados para o abdômen, a virilidade das aves permaneceria inalterada. A dissecção mostrou que não havia conexões nervosas, mas uma capilarização extensiva 1 Ele concluiu que os testículos atuam sobre o sangue, e o sangue atua em correspondência no organismo inteiro*2 . Este trabalho foi a pedra angular para a endocrinologia. "O teste do capão" com mudanças na medida do membro tornaram-se um importante ensaio para os trabalhos de hormônios masculinos, embora hoje estejam obsoletos.

O uso desta experiência permitiu que Koch, em 1929, desenvolvesse um procedimento para produzir um extrato da atividade potente dos testículos do boi. Isto foi seguido por uma completa purificação em 1935 por Laquer. Um ano mais tarde, Ruzicka concluiu a síntese do componente idêntico à testosterona do colesterol, como o fizeram Butenandt e Hanisch 3

Em 1936, Kochakian teve sucesso ao demonstrar que o uso da testosterona ou do acetato de testosterona reduzia a excreção do nitrogênio urinário do cachorro castrado e aumentava o peso corporal4 . Mais tarde, Kenyon demonstrou que a testosterona era uma substância anabólica potente no homem.

O desenvolvimento de análogos e derivativos

Kochakian afirma (9) em seu trabalho com camundongos que androstane-3a,178-diol era preferentemente renotrófica, enquanto androstenediona preferentemente aumentava o tamanho das vesículas seminais e da próstata, ao mesmo tempo que foi descoberto que nortestosterona-19 (nandrolona) tinha um efeito preferencial no músculo 'levator ani' do rato, e que serviu como ímpeto ao desenvolvimento de drogas que pudessem ser protéico-anabólicas exclusivamente para uso em pacientes debilitados.

Entre 1948 e 1955, os químicos da Searle sintetizaram mais de mil derivados de testosterona e análogos. Utilizando-se de um experimento desenvolvido por Hershberger, pelo qual se media o efeito de um componente a ser testado, tanto na próstata como no músculo 'levator ani' do rato castrado, estes componentes foram examinados tanto oralmente como parenteralmente sob a direção de Saunders e Drill1 Foi implicitamente assumido que a atividade do músculo 'levator ani' seria indicativa de efeitos terapêuticos de certa droga, enquanto que, a atividade prostática do rato castrado seria suficientemente e precisamente a prova de que a ação de certa droga seria potencialmente 'androgênica' com efeitos colaterais para os humanos de ambos os sexos. Foi objetivo específico dessa pesquisa encontrar drogas que fosse eficazes oralmente, porque a testosterona não tinha muita potência nessa forma de administração.

Um composto, análogo da testosterona, 17-etilado, 19-normetil apareceu como superior aos outros. Pelo método experimental de Hershberger, provou-se que era apenas 1/16 'androgênico' (prostatotrófico) do que 'anabólico' (suficientemente potente para reduzir o crescimento do músculo 'levator ani' do rato - um músculo específico do sexo). Outros pesquisadores obtiveram proporções na dissociação miotrófica androgênica de 2:1, 3,5:1, 20:1, 1,3:1, 4:1, 3,1:1, e 7.1 em relação à testosterona5. Tais valores certamente são inconsistentes, mas isso é próprio deste método experimental.

Os testes da Searle em animais indicavam ausência de toxidez da droga, que eles apelidaram de Nilevar (noretandrolona). Nos testes clínicos, a droga mostrou-se benéfica para os pacientes cardíacos com problemas nutricionais, pacientes de gastrectomia, homens, mulheres e crianças com peso sub-normal, e alguns médicos prescreviam noretandrolona 'quase rotineiramente para apressar a convalescença de crianças hospitalizadas'4 . A droga foi aprovada pela FDA (Agência norte-americana de fiscalização de medicamentos) em 1956 e ainda encontra alguns usos atualmente, mesmo que tenha se mostrado levemente hepatotóxica6 .

Numerosas outras drogas foram desenvolvidas, como noretandrolona, com simples modificações da estrutura da testosterona. Somente duas, que serão descritas adiante, se mostraram superiores à noretandrolona para uso como anabólico de proteínas, onde a minimização de efeitos colaterais de virilização é desejável. Muitas são similares, e muitas são piores no que concerne à toxidez e ou androgenicidade clínica e outros efeitos colaterais. Outras, com modificações estruturais substanciais, a serem descritas, têm propriedades além do anabolismo de proteínas, que as torna terapeuticamente úteis para o tratamento de diversas enfermidades.

As atividades clínicas da testosterona conhecidas na atualidade.

Nos humanos, a testosterona é conhecida por melhorar o anabolismo de proteínas em indivíduos depauperados, e em níveis suprafisiológicos pode aumentar o anabolismo de proteínas em indivíduos sãos. Pode também manter ou melhorar a densidade óssea. Estas propriedades são classificadas como anabólicas.

As propriedades androgênicas, incluem, para o sexo masculino, o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas, indução ou aceleração do desenvolvimento da calvície masculina, e aumento da próstata. No sexo feminino, podem incluir a indução ao hirsutismo, rouquidão e baixa da voz, mudança da textura da pele, irregularidades menstruais, crescimento da cartilagem do nariz, e aumento do clitóris. Outros efeitos que podem ser experimentados por qualquer dos sexos inclui acne, efeitos agressivos, libido aumentada, ou outras mudanças de comportamento. Muitos dos tecidos nos quais se deram estes efeitos têm altos níveis de 5a-reductase, uma enzima que converte testosterona para dihidrotestosterona (DHT).

Outros efeitos, não prontamente caracterizáveis como anabólicos ou androgênicos, incluem o edema, a supressão de LH/FSH, ginecomastia no homem, hipertensão, e amadurecimento dos pratos epifisélicos imaturos. Estes efeitos podem ser causados em parte ou inteiramente pela conversão da testosterona para estradiol no corpo, acompanhada principalmente pela aromatase CYP19. Outros efeitos são hipertensão, redução de HDL, lipídios no sangue, redução do tempo de coagulação do sangue, coração aumentado, estimulação CNS que pode levar à insônia ou dores de cabeça, e a redução reversível ou a perda da fertilidade para o sexo masculino. A testosterona também é conhecida para modular o sistema imunológico7 e em outros efeitos metabólicos que não serão discutidos aqui.

Estas atividades parecem ser resultado da capacidade da testosterona ou de certos metabólitos seus, particularmente o DHT, de ligar ao receptor de andrógenos (AR) das células. O AR então se liga ao DNA e aumenta a transcrição de certos gens, sendo que este conceito foi proposto por Jensen e Jacobsen em 1963. Há também aparentes efeitos no nível translacional8 .

Apesar da listagem de efeitos potenciais indesejáveis, a testosterona é normal e necessária ao funcionamento dos indivíduos de ambos os sexos. As complicações listadas acima podem ser consideradas como resultados potenciais de uso anormal da testosterona.

Relações da atividade estrutural

Os tecidos prostáticos contém altos níveis de reductase-5a, que converte a testosterona para DHT, e a DHT mostrou-se como o andrógeno ativo neste tecido. Os músculos do esqueleto, por outro lado, contém pouca ou nehuma quantidade desta enzima, e a hipótese plausível é que DHT possa ser responsável pelos efeitos androgênicos, e, a testosterona ser responsável pelos efeitos anabólicos. No entanto, os receptores de andrógenos nos músculos mostraram que se ligam melhor à DHT que à testosterona, e que os receptores dos dois tipos de tecidos não foram distinguidos9 .

Foi mostrado que isoformes podem ser encontrados10 mais curtos ou mais longos do mesmo AR, eles tem o mesmo lugar de ligação e nenhuma diferença de sua ação foi confirmada. A preponderante prova é que há um só AR, e que as diferenças de atividades são resultado da diferença de tempo em que a molécula de AAS permanece ligada ao receptor, ou às diferenças resultantes do metabolismo específico da droga no tecido11.

Neste passo, a relação da atividade estrutural (SAR) pode ser considerada apenas no que toca à sua ligação ao AR e ao metabolismo.

A forma tri-dimensional é a primeira consideração para determinar a atividade de uma molécula de esteróide. Comparação das formas de testosterona e DHT versus estradiol pode ser vista neste ponto.

A esteroquímica do esqueleto do esteróide deve ser idêntica à testosterona, como mostrado acima, ou a mudança correspondente na forma tri-dimensional resultará em perda de atividade.

A face beta (inferior) do esteróide liga-se claramente ao AR12 .A extensão da ligação de uma face não está clara, de maneira pela qual o 3 keto exerce sua influência12 . Numerosos componentes ligam firmemente ao AR enquanto falta a substituição 3, no entanto não é necessária a 3 keto

O entendimento da ligação é complicado, porque as pesquisas sobre SAR envolveram ensaios biológicos, nos quais a ligação para uma proteina cursora é também um fator. A proteína cursora (ABP) prefere a saturação, seja com DHT, para a ligação dupla D4, seja com testosterona, mas que esta aparência estrutural nada tem a ver com a ligação ao AR. A presença de oxigênio hidroxil na posição 17 aumenta a ligação no AR, mas não com ao ABP. A remoção do metil 19, com a nandrolona, reduz a ligação ao ABP, mas não impede a ligação ao AR.

As substituições que ainda permitiriam a atividade plena de um derivado ou análogo incluem: 4-cloro; 6-cloro; 6a-cloro ou flúor; 6a ou beta-metil; várias substituições em 7a ; 9a fluoro ou cloro; 11-keto; 11-hidroxi, cloro ou fluoro; 11-keto; 17a metil ou etil; saturação de D4, dessaturação de D1, D5, D6, D10 ou D11; várias substituições em 1, 2 e 3, e 13; e derivação de hidroxil 17 13 .

Substituições que podem eliminar ou reduzir a atividade incluem 1a-etil; 2 beta-fluoro; 3-metil; 4-etil; 4,4-dimetil; 5 a-metil; 10-ciano; 11beta-metil, 13 a-metil; e muitos substitutos em 17a 13 .

Um programa de computador foi desenvolvido para prever as ligações corretas não somente para o AR, mas também para receptores de estrógenos, progesterona, gluco e mineralcorticoides 14 .

Considerações importantes em relação ao metabolismo questionam se a posição 17 está ou não acessível para oxidação. Se estiver, então geralmente a droga não pode ser administrada oralmente. A substituição de metil nesta posição resolverá este problema, mas acarretará algum grau de hepatotoxidez, exceto com oxandrolona, e está correlacionada com a redução de HDL nos níveis sanguíneos. A presença de C19 também está relacionada à redução destes níveis de lipídios. Outra característica de grande importância é a capacidade do anel A de ser oxidado para aromatização. Se for aromatizado, a molécula adquire atividade estrogênica. Este fator deve ser considerado no desenho destas drogas, porque a conversão a estrógeno é um efeito colateral indesejável.

A possibilidade de um D4 com dupla ligação ser reduzido enzimaticamente, e a atividade de qualquer um desses metabólitos reduzidos relativamente à droga não metabolizada, foi uma descoberta de suma importância para a determinação da dissociação de uma molécula em efeitos anabólicos e androgênicos. Foi demonstrado recentemente que, diferentemente da testosterona, nandrolona (19-nortestosterona) se torna menos potente quando é metabolizada ao dihidro pela reductase 5a 15 . Isto pode explicar a diferença observada na atividade do 'levator ani' e na próstata do rato. A potência da testosterona é aumentada na próstata, via metabolismo, onde a potência de nandrolona é diminuída na próstata por biotransformação análoga. Este princípio pode ser aplicado a outros AAS, e o estruturador de drogas desse tipo deve considerar os resultados da atividade das reductases 5a, não somente na próstata, mas no couro cabeludo e em outros tecidos.

Infelizmente a ligação para as proteínas cursoras parece ser mal entendida. Podem existir relações SAR importantes a serem descobertas nesta área, provavelmente afetando significativamente a ação do AAS, oferecendo ao estruturador da droga meios de ultimar maior seletividade de ação.

A criação de oxandrolona

Depois do desenvolvimento da nortandrolona, Pappo, da empresa Searle, se interessou no conceito do desenvolvimento de análogos da testosterona com um hetero-átomo no esqueleto do esteróide. A substituição de um oxigênio por C2 parecia conveniente e razoável. O primeiro composto produzido tinha atividade fraca, que não comprovou a prévia teoria que o esqueleto fundamental do esteróide tinha que permanecer imutável. Esta foi a razão para mais pesquisas. Em conjunto com Jung, Pappo sintetizou mais tarde a oxandrolona (17a-metil-2-0xa-5a-androstan-17beta-ol-3-ona) 1 .

Administrada oralmente no rato, foi eficaz na diminuição da excreção de nitrogênio na urina, mas não foi observado aumento do peso das vesículas seminais nem na próstata. Toxidez foi muito baixa. Testes de estrogenicidade, de antagonismo estrogênico, atividade progestacional, antagonismo progesteronico, atividade anti-inflamatória, e atividade anti-desoxicorticosterona provaram que oxandrolona não tinha nenhum desses efeitos colaterais16 .

As pesquisas em humanos foram feitas com constantes administrações e a excreção urinária foi medida. A diminuição da atividade do nitrogênio foi observada com doses baixas como 0,6 mg/dia. Respostas progressivamente melhores foram observadas com graduação logarítmica, quando a dose foi aumentada para 20 mg/dia. A potência anabólica pareceu ser de 3,8 a 10,6 vezes aquela da metiltestosterona (com 95% de intervalo de certeza) com a média estimada em 6,3 vezes a eficácia 16 .

Com dosagens até 40 mg/dia, oxandrolona não era eficaz na excreção de sódio. Hidroxicorticosteróides não foram afetados pela oxandrolona, indicando nenhuma atividade supressiva direta do ACTH. Efeitos na circulação os eosinofilos foram estudados na dose de 5 a 20 mg/dia: oxandrolona não mostrou efeito algum 16 .

Fox e outros dizem que estruturalmente a única diferença entre oxandrolona e metildihidrotestosterona é a substituição do oxigênio pelo carbono na posição C2, sendo que a potência aumentada de oxandrolona é devida somente à introdução do átomo de oxigênio16 . Em outras moléculas, não foi vista nenhuma melhoria em razão dessa substituição 13 .

Oxandrolone Spa
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Oxandrolona na atualidade

Oxandrolona é especial entre os esteróides anabólicos da posição 17-metilatados porque possui toxidez mínima ou nenhuma em relação ao fígado. Sua segurança pode ser atribuída porque é excretada sem alterações. A empresa BioTechnology General, que recentemente relançou a droga, afirma que, diferentemente dos outros AAS, oxandrolona é metabolizada extra-hepaticamente, e a maior parte dela é excretada sem alterações 17 .

Os usos incluem a síndrome de Turner em meninas9, puberdade demorada em meninos 18,19 e hepatite alcoólica 20 . É o único esteróide anabólico aprovado pela FDA para o tratamento de condições anormais de sub-peso. O recente relançamento da droga visou o uso no mercado da AIDS, contra essa síndrome devastadora.

A droga também mostrou ser eficaz para alterar o padrão de gordura em homens obesos, produzindo proporcionalmente mais redução da gordura abdominal em relação à gordura total do corpo que poderia ser obtida sem o uso da droga. Isto pode ser um benefício de saúde 21 .

Oxandrolona não pode ser aromatizada em razão da presença do átomo de oxigênio no anel A, e não possui metabólitos de atividade estrogênica. Correntemente é conhecida como um dos esteróides anabólicos orais de alta segurança com o mínimo de efeitos colaterais. (A outra, metenolona, não está disponível nos Estados Unidos).

Outros esteróides de uso anabólico, com alta dissociação anabólica/androgênica

Nandrolone (Intra Muscular) "Deca-Durabolin"

Como descrito anteriormente, este composto perde potência pela redução, que dá boa explicação para a melhoria observada na dissociação anabólica/androgênica. É eficaz no tratamento da osteoporose22, inclusive a osteoporose induzida por corticosteróides23, para aumentar a nutrição parenteral total dos mal-nutridos, no tratamento da má nutrição dos pacientes de diálise peritoneal (CAPD) 24, para os males da obstrução pulmonar crônica 25, e pode ser de algum valor para estimular a eritropese. Nandrolona é eficaz para o tratamento da anemia resultante das dificuldades renais ou por outras causas. Há relatos de médicos que tratam pacientes de AIDS, dizendo que nandrolona poderia causar uma grande melhoria na imunidade imediata das células, manifestando-se com aumento de CD8+células t 26 . Aumento de anticorpos p24 foram notados 27 . Há tentativas de uso de nandrolona para tratamento das perdas corporais pela AIDS28 , inclusive sua utilização via intradérmica.

Nandrolona, em doses terapêuticas, não causa diminuição dos níveis de lipídios HDL no sangue 29 . É de se notar que nandrolona é um produto natural, encontrado em cavalos, gado e javalis 30 .

Metenolona (Intra-muscular, oral),' Primobolan'

Esta droga é mencionada aqui por causa do seu sucesso na Europa. Esta, oxandrolona e undecanoato de testosterona são os únicos esteróides orais usados para propósitos de anabolismo, que não mostraram hepatoxidade clínica. Esta droga é considerada a menos virilizante de todos os AAS, sendo a oxandrolona comparável sob este aspecto. Metenolona pode ser até superior à nandrolona para o tratamento de mulheres para qualquer ou todas as condições para as quais nandrolona é usada, mas esta droga não está disponível nos Estados Unidos. É produzida pela Schering AG, e é amplamente utilizada no mundo.

Produtos da Testosterona

A esterificação do hidroxil -17 de testosterona produz uma droga de administração intra-muscular com propriedades farmacodinâmicas favoráveis. O resultado é o aumento do coeficiente de partição e resulta que a maior parte da droga se dissolva no lipídio a um dado momento, com lenta liberação do soro sanguíneo. Ésteres de cipionato, de enantado e de undecanoato são comuns com os ésteres de mais longas cadeias, tendo meias vidas mais longas. Estes podem permanecer em excesso por uma semana 31.

O uso dos ésteres de testosterona inclui a terapia de reposição hormonal nos homens. Os ésteres de testosterona também vêm sendo pesquisados como meio de contracepção 32 .

O undecanoato de testosterona está também disponível como formulação oral, absorvido diretamente no sistema linfático, não sendo assim imediatamente oxidado pelo fígado, como seria o caso de um testosterona não alkilatado -17. A formulação oral tem meia-vida de poucas horas, e clinicamente não resulta em significativa inibição do LH/FSH que é observado com os ésteres de testosterona intra-musculares, talvez pelas diferenças farmacodinâmicas. Uma pesquisa não encontrou problemas de fígado em paciente que usara a droga por mais de 10 anos. Undecanoato de testosterona foi utilizado com sucesso no tratamento de meninos com problemas de crescimento 19, e especialmente mostrou melhoria no perfil do soro de lipídios de idosos 23, e ser terapêutico para pacientes idosos com problemas de isquemia do miocárdio, retirando a angina pectoris e melhorando o ECG e os registros de Holter.

O uso clínico da dosagem é de 240 mg/dia, indicando baixa biodisponibilidade desta formulação.

Os produtos desenvolvidos da testosterona foram gradualmente melhorados para que possam ser aplicados na pele traseira, e não na do escroto. Os fabricantes deste produto (Androderm) consideram a terapia de substituição hormonal um mercado avaliado em aproximadamente trezentos milhões de dólares, do qual esperam abocanhar 10%. Há também pesquisas para sua utilização na síndrome destrutiva da AIDS 34.

Ciclodestrina de testosterona sublingual é outro novo produto, e resulta em menor supressão de LH/FSH do que o enantato de testosterona administrado por injeção intra-muscular. A meia-vida é de aproximadamente uma hora. Este produto é apropriado para tratamento de meninos com puberdade atrasada, e para idosos com deficiência androgênica 35.

Os pesquisadores afirmam que a testosterona, mesmo em pequena concentração, é também normal na fisiologia feminina, sendo que mulheres mais velhas também podem sofrer de deficiência de andrógenos, resultando em perda de energia, depressão, prejudicando a função sexual e dores de cabeça. A volta dos níveis de testosterona ao normal na fisiologia da mulher, em combinação com a terapia do estradiol, tem sido benéfica. Percebe-se que esta área da medicina está negligenciada, sendo que maiores pesquisas são necessárias 36.

Dihidrotestosterona (Transdermal, I.M)

O DHT comprovou ser eficaz no tratamento do microfalo aplicado topicamente 37, e se mostrou útil no tratamento dos idosos hipogonadais. Dentro da próstata, a testosterona proporcionada exogenamente é enzimaticamente convertida a DHT, um agonista mais potente de AR, e também para o estradiol. O aumento da próstata é comumente um efeito colateral do uso da testosterona, talvez por essas razões. Quando o DHT é suprido aos homens velhos hipogonadais, ocorre a redução do tamanho da próstata 38. Parece ser pela inibição da testosterona endógena, do estradiol e da aromatase. Além disso, o DHT é mais potente que a testosterona na maioria dos tecidos (talvez, com exceção do músculo, como resultado da conversão enzimática para diol), onde a testosterona é menos potente naqueles tecidos por falta de reductase 5-a. O DHT pode ser ministrado em dose menor que a testosterona para cumprir o mesmo efeito nos tecidos-alvos, assim, menos DHT , menos testosterona e menos estradiol alcançam a próstata quando o DHT sozinho é ministrado como droga. No entanto, não há mais estudos sobre o DHT como terapia de substituição hormonal.

Derivados de DHT, como dromostalonona, podem ser de interesse também.

Análogos da Testosterona válidos por outras razões do que o anabolismo.

Danazol (oral) 'Danacrit'.

Danazol é a droga de escolha para profilaxia a longo prazo contra angioedema hereditário. Está entre as drogas principais para o tratamento da endometriose 39. Um mecanismo plausível nesta área, para o qual há provas de atividade inclui a supressão da onda do meio-ciclo de LH/FSH ao nível do hipotálamo 40, inibição da transcrição do gene para o receptor de estrógenos nos monócitos 41, inibição da sulfatase de estrona (necessário para converter sulfato de estrona para estradiol) 42, e estimulação das células B 43. A terapia com Danazol é também útil na anti-osteoporose, onde muitas outras drogas causam a perda da massa óssea 44.

A desvantagem da terapia de danazol é que aproximadamente 10% dos pacientes demonstra danos hepatocelulares, e efeitos colaterais virilizantes que são freqüentes em doses terapêuticas no tratamento da endometriose 45. Porém, a aplicação via supositório vaginal provou ser uma via eficaz para dirigir a droga para o tratamento da endometriose, o que poderia reduzir os efeitos colaterais.

Danazol também é útil para o tratamento da miopatia fibrocística da mama 46, da mastalgia 47, da purpúrea trombocitopênica idiopática 47, 48, doença mista de tecidos com deficiência da proteína S 49, anemia de autoimunidade hemolítica 50, 51, menorragia 52, adiantados PMS 53, 54.

Danazol se liga com baixa afinidade aos lugares de glucorticóides (LAGS) no fígado 55.

Fibrinogenos de plasma e níveis de lipoproteína (a) decrescem com o tratamento de danazol, e os níveis de plasminogeno se elevam, assim inibindo o processo de trombose.

Stanozolol (oral ou Intra-muscular) Winstrol

Esta droga é um potente anabólico, mas também liga ao receptor de progesterona 56 aos LAGS no fígado 55 . No tecido muscular, provou que estimula a expressar imediata do gene por meio independente do AR 57. Stanozolol pode estimular a produção de prostoglandina E2 e a matriz de colegenase metaloproteases e estromelisina nos nódulos fibrosos da pele. Provou que inibe o fator de crescimento da síntese estimulada do DNA e dos nódulos fibrosos 56. A droga tem boas propriedades fibrinolíticas, e foi eficaz no tratamento da urticária, do fenômeno de Raynaud, da criptofibrinogenemia, e da lipodermatosclerose 58. Tem também eficácia na cura de osteonecrose nos casos resistentes a todas as outras terapias 59. Stanozolol tem sido usado com sucesso na síndrome devastadora da AIDS 60.

Esta droga também é útil no tratamento de angioedema hereditário. É de alguma forma hepatotóxica 61, mas em menor nível do que a maioria dos esteróides anabólicos. Ela influencia alguns processos imunológicos. Stanozolos provou fazer crescer a contabilidade dos linfócitos e os números CD8+células, mas fez decrescer CD4+ e CD3+ em mulheres pós menopausa que a usaram para tratamento de osteoporose 62. Este efeito certamente seria plausível para o tratamento de desordens imunológicas.

Stanozol também baixa a lipoproteína (a) 63.

Tibolone (oral) 'Livial'

Tibolone mostra propriedades estrogênicas fracas, progestogênicas, e agonizantes de AR 64. Tem sido usado em mulheres no período pós menopausa e provou eficácia na diminuição dos sintomas do climatério e mantendo a integridade do esqueleto. Pode reduzir os sintomas vasomotores e reduzir a secura vaginal 56, e melhorar a microcirculação periférica 65. Provou estimular o desejo sexual 66. Mostrou que diminui as lipoproteínas (a), triglicerídios, e LDL no lipídio do sangue 67.

Foi discutido que, contrariamente ao estradiol, tibolona não estimula os tumores sensíveis a estrógenos, nem estimula o endométrio, não induz também ao sangramento vaginal (embora em alguns casos clínicos o sangramento vaginal foi observado). Apenas 2,5 mg/dia é necessário. Outros estudos sobre a sua conveniência como terapia compensatória de reparação hormonal para pacientes pós menopausa e provavelmente para mulheres mais velhas serão muito úteis.

Considerações sobre o desenvolvimento futuro

Esta classe de drogas se desenvolveu até aqui sem experimentos que pudessem comprovar a exatidão da sua validade terapêutica ou de efeitos colaterais de importância nos humanos, nem com qualquer conhecimento dos efeitos da conversão enzimática das drogas em cada tecido. Talvez o conceito de androgenicidade sendo uma propriedade de um esteróide, em confronto com um de propriedades anabólicas, esteja profundamente incorreto. Isto não quer dizer que os pesquisadores estavam errados ao tentar maximizar as diferenças de atividade que podiam mensurar. Simplesmente os meios disponíveis não eram adequadamente compreendidos para estas drogas e certamente os meios só se desenvolveram agora.

A melhor compreensão do relacionamento da atividade estrutural e o desenvolvimento das pesquisas com a utilização de células de cultura, diferenciaram as células humanas demonstrando a atividade terapêutica desejável, tanto quanto aos efeitos colaterais indesejáveis, deveriam proporcionar ao fabricante dessas drogas as ferramentas necessárias para fabricar uma nova geração de esteróides anabólicos/androgênicos de segurança e seletividade superiores. Como ilustração, experimentos de medição de proporções entre a atividade miotrófica do 'levator ani' versus atividade prostatotrófica nos ratos castrados (o experimento primário utilizado no passado) poderá não ser mais respeitado para identificar componentes de potência terapêutica máxima com mínimos efeitos colaterais para mulheres pacientes de osteoporose, onde os experimentos de células humanas de cultura poderiam ser preditivas de propriedades clínicas.

Atualmente, um desenho racional de droga, que importe para as biotransformações enzimáticas dos esteróides já é possível. Por exemplo, a aromatização é geralmente compreendida como efeito colateral indesejável, e um número de meios óbvios são empregados para combater a aromatase. Ao menos, muitas dessas possibilidades não foram levadas em conta, mas poderiam atualmente ser sintetizadas.

As técnicas de síntese orgânica atuais são consideravelmente mais versáteis do que eram em 1950 e 1960. Naquele tempo, a síntese dos componentes testados era geralmente circunscrita a alguma modificação com as técnicas disponíveis, que também eram limitadas. Um bom número de substituições foram alcançadas com sucesso em combinações uma com outra, jamais individualmente, em razão dessa limitação. Talvez drogas superiores já existam, que possuem apenas uma dessas substituições. A possibilidade de se chegar a uma droga útil por este método pode ser relativamente alta.

O poder e a universalidade dos hormônios no corpo são tais que, sem visualizar qualquer melhoria dos efeitos, estas drogas deverão sempre serem vistas com cautela. Níveis da droga em atividade suprafisiológica, relativamente ao sexo do paciente, serão sempre um problema, embora o sexo masculino possa tolerar melhor os excessos do que as mulheres. Em realidade, com o homem a toxidez da overdose de AAS é - relativamente à maioria das outras drogas - incrivelmente baixa. Podem ocorrer os efeitos colaterais indesejáveis com estas doses suprafisiológicas da droga.

Parece inevitável que a terapia de substituição hormonal para os de meia-idade será um grande mercado. Infelizmente, a gama otimizada dos níveis de hormônios para esta população é algo ainda desconhecido. A restauração artificial dos níveis de hormônio para um índice de juventude pode não ser ótima.

Para a terapia de substituição hormonal em homens, a própria testosterona ou ésteres derivados dela são hoje as drogas predominantes, embora drogas sintéticas de esteróides anabólicos tenham sido desenvolvidas justamente para oferecer uma alternativa mais segura. É irônico que a geração que baniu os esteróides anabólicos está agora buscando testosterona para si própria. Os legisladores ou outras pessoas eminentes têm sido administrados com testosterona pelos seus médicos, mas a maioria negaria o fato que são usuários de esteróides anabólicos. Outra consideração é que muitos médicos são muito relutantes, por razões legais, em prescrever oxandrolona, nandrolona, metenolona ou outros sintéticos para seus pacientes em lugar da testosterona.

Espera-se que os fatores não-médicos não prevaleçam. A testosterona tem numerosas desvantagens para o homem mais velho: parece aumentar a próstata e piorar os perfis dos lipídios no sangue, por exemplo, e resulta numa relativamente alta taxa de supressão de LH/SFH. É óbvia a necessidade de saber quais as drogas que devem ser usadas - se alguma o for - ou de que forma. Parece claro que os análogos sintéticos e derivados terão papel importante, porque alguns deles possuem vantagens reais.

A terapia da pós menopausa e para as mulheres mais velhas 'esqueceu' o fato que 'andrógenos' são uma parte normal da fisiologia feminina. A níveis fisiológicos femininos normais eles não resultam em virilização, mas sua atividade contribui para a função normal da mulher e para sua saúde. A terapia de substituição de hormônios para estas mulheres não pode esquecer este fato. Novamente os sintéticos, em especial oxandrolona, metenolona, tibolona e provavelmente nandrolona, oferecem vantagens relativamente maiores que a própria testosterona.

O meio hormonal do corpo é complexo. Parece difícil que as soluções ao problema de deficiência hormonal ou em estados de doença, que poderiam ser afetados por hormônios teriam ótimos resultados. Mas, um considerável progresso tem sido observado nos últimos anos para a compreensão das ações e efeitos dos esteróides anabólicos/androgênicos, e o mercado explosivo para estes produtos poderá logo motivar as firmas farmacêuticas a patrocinar mais pesquisas neste campo. (figura)

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